مقاله استفاده از اشكال دارویی ” پیوسته رهش ” جهت جلب رضایت بیمار

توضیحات

  مقاله استفاده از اشكال دارویی ” پیوسته رهش ” جهت جلب رضایت بیمار دارای 196 صفحه می باشد و دارای تنظیمات در microsoft word می باشد و آماده پرینت یا چاپ است

فایل ورد مقاله استفاده از اشكال دارویی ” پیوسته رهش ” جهت جلب رضایت بیمار  کاملا فرمت بندی و تنظیم شده در استاندارد دانشگاه  و مراکز دولتی می باشد.

توجه : در صورت  مشاهده  بهم ریختگی احتمالی در متون زیر ،دلیل ان کپی کردن این مطالب از داخل فایل ورد می باشد و در فایل اصلی مقاله استفاده از اشكال دارویی ” پیوسته رهش ” جهت جلب رضایت بیمار،به هیچ وجه بهم ریختگی وجود ندارد

بخشی از متن مقاله استفاده از اشكال دارویی ” پیوسته رهش ” جهت جلب رضایت بیمار :

پیشگفتار
وجود غلظت خونی معین و ثابت دارو در طول دوره درمان در بسیاری از بیماریها ضروی به نظر می رسد. برای دستیابی به سطح خونی مؤثر یك دارو ،‌بیمار ناگزیر به مصرف دوزهای مكرر دارو می باشد و این مسأله در مورد بیماریهایی كه دوره درمانی آنها طولانی و یا مادام العمر می باشد باعث عدم پذیرش بیمار و سرپیچی وی از مصرف صحیح و به موقع دارو همچنین بروز عوارض جانبی می شود.

استفاده از اشكال دارویی پیوسته رهش می تواند كمك قابل توجهی به رفع این مشكلات نماید همچنین شكل دارویی پلت آهسته رهش خوراكی قابلیت های ویژه ای مانند عدم وجود مشكلات پرس شدن ، بكارگیری چند نوع دارو و یا ماده جانبی دیگر در یك دوز دارویی بدون اثرات نامطلوب و فیزیكو شیمیایی بر روی یكدیگر و ایجاد تقویت اثر دارویی و یا كاهش عوارض جانبی را نیز دارا می باشد همچنانكه تركیباتی Multi – Ingredient Preparation همچون Dolo – Neurobin Merck كه شامل دیكلوفناك سدیم ، ویتامین B و یا Ger Combaren Ciba Cancer, كه شامل دیكلوفناك سدیم و كدئین فسفات هیدرات و یا B-Voltaren , Ger كه شامل دیكلوفناك سدیم مشتقات ویتامین B و یا همراه نمودن دیكلوفناك سدیم با میزوپروستول COMBINATION WITH MISOPROSTOL در مورد بیمارانی كه در خطر ابتلای به اولسرای پپتیك ناشی از NSAIDs می باشند را می توان برشمرد.

همچنین كینتیك خروج دارو از معده نیز به دلیل اندازه ذره ای قابل پیش بینی تر ، همچنین عوارض جانبی موضعی آن كمتر و نیز آزادسازی دارو كنترل شده تر و مناسبتر می باشد و خطرات ناشی از آزاد سازی یكباره دارو از دوزدارویی به دلیل مناسب نبودن فرمولاسیون و شكست پوشش پلیمری نیز كمتر می باشد (به دلیل كوچك بودن واحدهای تشكیل دهنده پلت در مقایسه با قرص و شكلهای دیگر دارویی

پیوسته رهش. موضوع این پایان نامه تهیه و فرمولاسیون پلت های آهسته رهش خوراكی دیكلوفناك سدیم 100mg پوشش داده شده بوسیله اكریلیك رزین ها بالاخص ادوراجیت RSPO و كربومر 934 و به دو روش دیگ سنتی و فلوید بد و بررسی آزادسازی و پایداری فرمولاسیون های تهیه شده می باشد.
دیكلوفناك سدیم ، یك داروی ضد درد غیر استروئیدی می باشد كه به نظر می رسد با مهار سیكلو اكسیژنازها كه در بیوسنتز پروستاگلندین ها نقش دارند اثر خود را اعمال می نماید ( پروستاگلندین ها نقش مهمی در ایجاد درد، التهاب و تب دارند).
دیكلوفناك سدیم مانند سایر برای گونه های مختلف ناراحتی های التهابی و دردناك بكار می رود و مهمترین عارضه جانی آن صدمات گوارشی می باشد كه شامل Diarrhoea , Vomiting , Nausea , Epigastric Pain می باشند.

كینتیك این دارو به این صورت است كه دیكلوفناك سدیم هنگام تجویز محلولهای خوراكی ،‌شیاف های مقعدی و یا آمپول های تزریقی عضلانی به سرعت جذب
می گردد اما جذب آن هنگامی كه به صورت اشكال دارویی پیوسته رهش و یا همراه غذا داده می شود آهسته تر می گردد هر چند تقریباً كل دارو در نهایت از دستگاه گوارش جذب گردیده اما به دلیل First-Pass Metabolism آن ، تقریباً 50% دارو به گردش سیستمیك می رسد. نیمه عمر پلاسمایی آن یك تا دو ساعت می باشد. این دارو در فرم آهسته رهش بیشتر برای كاهش دردهای مزمن بكار می رود و برای دردهای حاد و آنجایی كه نیاز به اثرات سریع ضد درد و ضد التهابی داریم مناسب نمی باشد.
با تجویز شكل آهسته رهش این دارو ، ضمن كاهش عوارض جانبی ،‌غلظت خونی مناسبی از دارو نیز می توان ایجاد نمود.
با توجه به مزایای شكل دارویی پلت آهسته رهش خوراكی همچنین با توجه به امكانات موجود بر آن شدیم تا این شكل دارویی را با توجه به بررسیهای انجام شده به روشهای دیگ سنتی (Pan Coating) اسپری درای و فلوید بد تهیه نماییم.

مراحل كار به طور خلاصه شامل :
1- تهیه هسته ای خنثی
2- آزمایشات میكرومرتیكس روی هسته ای خنثی و محاسبهdg و

رسم نمودار LOG-PROBABILITY
3-بارگیری داروی دیكلوفناك سدیم روی هسته های خنثی و تهیه پلت های دارویی

4- آهسته رهش نمودن پلت ها با استفاده از اكریلیك رزین ها
5- بررسی آزادسازی دارو از پلت تهیه شده و مقایسه با استانداردهای بین المللی مطابق با فارماكوپه
6-بررسی پایداری فرمولاسیون تهیه شده و اصلاح فرمولاسیون ها
7- تهیه عكس های میكروسكوپ الكترونی و تأیید یكنواختی پوشش ها و بارگیری دارو

شرح كارهای عملی :
ابتدا كریسهالهای شكراز نظر اندازه ذره ای همچنین پراكندگی اندازه ذره ای بررسی گردید و نمودارهای Log-Probability و همچنین مقادیر dg و g محاسبه گردید سپس كریستالهای با مش بندی مناسب و یكنواختی پراكندگی اندازه ذره ای مناسب ،‌جدا سازی شد سپس این كریستالها به روش پن كوتینگ اسپری درای بوسیله شوگركوتینگ به صورت هسته های خنثی تهیه گردید آنگاه این هسته های خنثی برای آزمایشات میكرومرتیكس و بررسی های اندازه ذره ای و یـكنواختی مـورد سنجش قرار گرفتند . بعد از آزمایـشات میـكرومرتیكس روی
هسته های تهیه شده ، آزمایشات كنترل فیزیكوشیمیایی و میكروبی مطابق با منوگراف (USP) Sugar Sphere انجام گرفت و فرمولاسیون اصلاح گردید و مطابق استانداردها از نظر نوع مواد بكار رفته و مقادیر مجاز آنها مورد تأیید قرار گرفت سپس بارگیری دارو به روش Dusting Powder روی هسته های تهیه شده صورت گرفت و مقدار داروی بارگیری شده مطابق با استانداردها محاسبه گردید و پلت های حاوی دارو 100mg دیكلوفناك سدیم تهیه شد در مرحله بعد پلت های حاوی دیكلوفناك سدیم برای آزمایشات میكرومرتیكس و كنترل فیزیكوشیمیایی و میكروبی مورد بررسی قرار گرفت و پلت های تهیه شده از نظر وزن ، سختی، ‌فرسایش ،‌میزان ماده موثره و یكنواختی ماده موثره ، میزان رطوبت و سرعت آزاد سازی و بررسی شدند. لازم به ذكر است بر روی نمونه های تجارتی خارجی نیز آزمایشات تعیین مقدار ماده موثره ، تعیین یكنواختی و آزادسازی ماده موثره انجام شد سپس پلت های حاوی دارو بوسیله پلیمرهای اكریلیك پوشش داده شد . لازم به ذكر است پلیمر به دو صورت ماتریكسی (به همراه دارو)، همچنین بعد از بارگیری دارو بصورت مخزنی روی پلت های بارگیری شده بوسیله دیكلوفناك سدیم پوشش داده شد. به عبارت دیگر پلت های آهسته رهش دیكلوفناك سدیم به دو شكل ماتریكسی و مخزنی تهیه گردید و برای آزمایشات آزادسازی دارو مورد بررسی قرار گرفت.

بعد از بررسی آزادسازی 22 و 24 ساعته ،‌بهترین درصد پلیمر و دارو همچنین بهترین فرمولاسیون ها تعیین گردیده وفرمولاسیون ها اصلاح گردید.سپس پلتهایی كه از نظر آزادسازی دارو مناسب و مطابق استانداردها بودند برای بررسی آزمایشات پایداری تسریع شده سه ماهه مورد بررسی قرار گرفت به این ترتیب كه هر ماه از نمونه ها آزمایشات آزادسازی 24 ساعته گرفته می شد و نمودارهای آزادسازی 24 بوسیله برنامه Microsoft Windows Spss 10 مورد تجزیه تحلیل و آنالیز قرار گرفت بدین ترتیب كه فرمولاسیون های مختلف بوسیله آنالیز واریانس یك طرفه One Way Anowa مورد بررسی قرار گرفت همچنین تستهای Descripive و Homogenicity of Variance برای داده ها مورد استفاده قرار گرفت آنگاه در مورد فرمولاسیون ها تست (Scheffe) POST HOC TEST نیز انجام گرفت و در پایان نتایج به صورت جدول تنظیم و تفسیر گردید.

در پایان فرمولاسیون های پوشش داده شده بوسیله اودراجیت آر.اس.پی.او. و كربومر 934 با پلاستی سایزرمناسب مورد تأیید قرار گرفته و مطابق بااستانداردها تشخیص داده شد. بدلیل قدرت آهسته رهش نمودن مناسب پلیمرادوراجیت آر.اس.پی.او. (در غلظت های مناسب و پلاستی سایزر مناسب) همچنین آزادسازی مناسب دارو از این پلیمر به دو صورت مخزنی وماتریكسی،‌این پلیمربه هردو صورت برای تهیه شكل آهسته رهش دیكلوفناك سدیم پیشنهاد می گردد. همچنین پلیمرهای كربومر 934 به صورت ماتریكسی آزادسازی قابل قبول از خود نشان می دهد اما پایدار نمودن فرمولاسیون از نظر آزادسازی مشكل به نظر میرسد.

در پایان پیشنهاد می گردد (به دلیل مناسب بودن نمودارهای آزادسازی پس از آزمایشات تسریع شده پایداری ) به بكارگیری دو پلیمر ادوراجیت آر.اس.پی.او. و. و كربومر 934 به همراه هم برای افزایش طول اثر همچنین مناسب نمودن آزادسازی مناسب می باشد. و عكس های (Scanning Electron Micrograph) یكنواختی و مناسب بودن پوششهای تهیه شده با این دو پلیمر را مورد تأیید قرار میدهد.

فصل اول

1-1 دیكلوفناك سدیم به عنوان ماده مؤثره
دیكلوفناك سدیم از دسته داروهای ضد التهاب غیر استروییدی می باشد . این دسته دارویی از گروه داروهای در حال تكامل هستند كه به دلیل اثرات ضد درد و ضد التهاب به طور گسترده مورد استفاده قرار می گیرند. داروهای ضد التهاب غیر استروییدی دارای ساختمان های مختلفی بوده كه مهمترین آنها شامل پروپیونیك اسیدها ،‌ایندول ها ، فتالات ها ،‌اوكسیك ها و فنیل استیك اسیدها می باشد.

2-1 خصوصیات كلی دیكلوفناك سدیم (22921)
1-2-1 مشخصات ظاهری
دیكلوفناك سدیم از نظر شكل ظاهری دارای كریستالهای تقریباً سفید وبی بو میباشد . پودرآن به میزان كمی جاذب رطوبت است وزن مولكول آن 318/13 گرم است نقطه ذوب آن 283 تا 285 درجه سلسیوس است حلال كریستالیزاسیون دیكلوفناك سدیم آب و دیكلوفناك مخلوطی از اتردوپترول و اتر می باشد.

2-2-1 ساختمان شیمیایی و نام آن
دیكلوفناك سدیم دارای ساختمان صفحه بعد می باشد.
دیكلوفناك سدیم یك داروی خنثی (نوترال) و تا حدی قلیایی (آلكالین) می باشد كه در اسید دارای حلالیت كمی می باشد دیكلوفناك سدیم دارویی با نیمه عمر كوتاه میباشد. همچنین تحریك دستگاه گوارش با این دارو گزارش شده است. بنابراین اشكال روده ای و آهسته رهش این دارو برای جلوگیری از افزایش غلظت این دارو در معده ضروری به نظر می رسد.(7)
دیكلوفناك در متانل در محیط قلیایی به خوبی حل شده در اتانول محلول است. در اسیدو كلروفرم عملاً حل نمی شود اما در آب محلول می باشد.
فرمول بسته آن C14H10CL2NO2Na بوده و جرم مولكولی این تركیب 13/318 می باشد این تركیب با نامهای شیمیایی زیر شناخته می شود.

1) 2- [(2,6)- Dichlorophenyl) Amino] benzene acetic Acid
2) [ O-(2,6- Dichloroanilino ) phenyl] acetic acid sodium salt.
3) Sodium [o-[2,6-dichlorophenyl) amino ] phenyl ] acetate

نمودار جذب U.V
در متانول
باز فسفات با پ هاش 2/7 میزان حلالیت دیكلوفناك سدیم و ضریب

3-2-1 حلالیت دارو در روغن (P.C)
میزان حلالیت دارو در حلالهای متفاوت در جدول زیر نشان داده شده است.
نوع حلال
آب دیونیزه (2/5 (pH =
متانول
استن
استونیتریل
سیكلوهگزان
اسید كلریدریك (pH= 1/1)
با فر فسفات (pH= 7/2) میزان حلالیت mg/ml
>9
> 24
6
<1
<1
<1
جدول(1): میزان حلالیت دیكلوفناك‌سدیم درحلال‌های مختلف
Pka دیكلوفناك‌سدیم در آب 4 می‌باشد وضریب حلالیت دارو در (8- اكتانول وآب) حدود 4/13 گزارش شده است.
3-1 فارماكوكینتیك
1-3-1 مكانیسم عمل (13)
اثرضد دردوضد التهاب این دارو ناشی ازمهار ساخت وآزادسازی پروستاگلندین ها
می باشد به نظر می رسد كه پروستاگلندین ها گیرنده های درد را نسبت به تحریك های مكانیكی یا واسطه های شیمیایی دیگر حساس می سازند. این داروها ساخت پروستاگلندین ها را از طریق محیطی و احتمالاً مركزی مهار می كنند.

4-1 موارد مصرف (13)
این دارو در بیماریهای زیر به كار می رود:
استئوآرتریت : از راه خوراكی مقدار 150-100 میلی گرم در دوز در مقادیر منقسم مصرف میشود.
اسپوندیلیت آنكیلوزان: با مقدار 25 میلی گرم چهار بار در دوز مصرف می شود به هنگام خواب نیز ممكن است مقدار 25 میلی گرم دیگر ضروری باشد.
آرتریت روماتوئید: از راه خوراكی مقدار 200-150 میلیگرم در مقادیر منقسم مصرف می شود.
*بیمارهای چشمی : قبل جراحی چشم ، در میوزهای مقاوم بر میدریاتیك های روتین. در طی آزادسازی پروستاگلندین ها در اثر تروما و ضربه به چشم. همچنین در التهاب های چشمی به عنوان جایگزین كورتیكواستروئیدهای چشمی در التهاب های بعد جراحی بكار می رود. همچنین درادم ماكولار سیستوئید بكار میرود.
* تب : به مقدار 5/0 تا 25/0 میلی گرم به ازای هر كیلوگرم وزن بدن در كودكان و 50 تا 150 میلی گرم در بزرگسالان.

* نقرس:
استئوپدوز:
درد: دردهای دندانی ، دردهای بعد جراحی كوچك ، دردهای بعد زایمان و سردردها بسیار مؤثر است.

5-1 * موارد منع مصرف (3و2)
وجود زخم یا خونریزی گوارشی فعال یا مشكوك
بیماران آسمی كه به دنبال مصرف ضد التهابهای غیر استروئیدی دچار علامت آسم ، كهیر و یا آبریزش بینی حاد می شوند.

6-1 عوارض جانبی :‌(18)
مهمترین عوارض جانبی این دسته دارویی عوارض گوارشی می باشد. در جدول (2) عوارض جانبی كلیه داروهای این گروه آورده شده است.
همچنین روی خون ،‌الكترولیتها ،‌چشمها، كلیه ها ،‌كبد و پوست دارای اثرات سوء میباشد.
مانند سایر داروها ممكن است حساسیت به این دارو مشاهده شود. در بیماران پورفیری داروی بی خطری نمی باشد.
عوارض جانبی دیكلوفناك عموماً در 6 ماهه اول دوره درمانی رخ می دهد. از جمله عوارض گوارشی آن می توان به خونریزی ، زخمهای گوارشی ، پرفوره شدن دیواره روده اشاره نمود. در 15 درصد بیماران افزایش ترانس آمیناز كبدی در پلاسما مشاهده شده است كه البته قابل برگشت می باشد. در صورت بروز عوارض ناخواسته باید مصرف دارو متوقف گردد مصرف این دارو برای كودكان و زنان باردار توصیه نمیشود

COMMON NSAID GI ADVERSE REACTIONS(%)
‏Tolmetin Piroxicam Naproxen Mefenmic Acid Indomethacin Ibuprofen Diclofenac GI
11 3-9 3-9 3-9 3-9 3-9 Nausea With or
Witout Vominting
3-9 <1 <1 <1 Vomiting
3-9 1-3 <3 5 <3 <3 3-9 Diarrhea

<3 1-3 3-9 <3 <3 3-9 Constipation
3-9 1-3 3-9 <3 <3 3-9 Abdominal Distress Cramp /pain
3-9 3-9 3-9 3-9 3-9 3-9 Dyspepsia
3-9 1-3 <1 <3 1-3 Flatuation
1-3 <1 <1 Anorexia
<1 1-3 <3 <1 Stomatitis

occur , No incedence reported
جدول(2): عوارض جانبی دسته دارویی ضدالتهاب های غیر استروئیدی

7-1 تداخلات دارویی مهم (12)
تجویز همزمان تك دوز آسپرین به میزان و در دیكلوفناك سدیم (50mg) باعث كاهش در سطح زیر منحنی دیكلوفناك در پلاسما خواهد شد.
مطالعات بیشتر در موش نشان داده شده است كه غلظت دارویی آزاد در مصرف همزمان با سالیسیلات ها افزایش می یابد. همچنین گزارش گردیده است كه میزان قند خون و سطح پلاسمایی تولبوتامید با مصرف دیكلوفناك تغییر نموده یا بدون دیكلوفناك سدیم به موارد تداخل با داروهای خوراكی ضد انعقاد مانند استوكومارول نشان نداده است.

8-1 فارماكوكنیتیك و متابولیسم (15 و 16 و 17 و 18 و 19)
این دارو بعد از تجویز خوراكی به طور كامل از مجرای گوارش جذب می شود . نیمه عمر آن حدود 2 ساعت می باشد. متوسط سطح پلاسمایی دارو 3-2 ساعت بعد از تجویز خوراكی قرص ( mg 25 و mg 50 آن حدود 5/0 و 1 می باشد بعد از تجویز خوراكی این دارو به طور وسیعی در ارگان های دفعی (كلیه وكبد) و خون پخش می شود . همچنین دیكلوفناك سدیم از داخل غشاهای سینویال عبور كرده و 24 ساعت بعد از تجویز خوراكی غلظت دارو در مایعات سینویال بالاتر از غلظت معادل آن در خون است . از نظر متابولیسم و فعالیت متابولیسم دارو در بدن می توان گفت كه تغییر عمده در انسان و میمون بر روی این دارو هیدروكسیله شدن می باشد در حالی كه در سگ و موش تغییر عمده كونژوگه شدن به صورت مستقیم است. در شكل (3-2) متابولیتهای موجود در بدن انسان نشان داده شده است.

متابولیت
H H OH 1
OH H H 2
OH H OH 3
H OH H 4
جدول (3) :‌متابولیت های دیكلوفناك در بدن انسان

متابولیت (1) ، متابولیت اصلی در بدن انسان می باشد. همه این تركیبات دارای فعالیت ضد دردی میباشند ولی فقط متابولیت (1) دارای اثر ضد تب نیز هست . از نظر كمیت متابولیت (1) دارای LD50 برابر دیكلوفناك می باشد ولی سه متابولیت دیگر دارای سطح سمی بالاتری هستند.
البته جذب شكل آهسته رهش ( با روكش روده ای) آن آهسته تر صورت می گیرد خصوصاً هنگامی كه با غذا خورد شود هر چند كه شكل خوراكی دیكلوفناك سدیم تقریباً كامل جذب می شود اما در اثر عبور اول كبدی 50% دارو متابولیزه می شود و 50% دارو به طور دست نخورده به گردش عمومی خون می رسد.
دیكلوفناك سدیم همچنین از طریق پوستها جذب می شود. در غلظت های درمانی دیكلوفناك سدیم بیش از 99% به پروتئین های خون پیوند می شود. دیكلوفناك سدیم در شیر ترشح می شود. دفع آن به صورت گلوكورونیده و سولفات كونژوگه به طور عمده در ادرار (65 درصد ) و همچنین در صفرا (حدود 35درصد ) می باشد.(13)

9-1 پایداری دیكلوفناك سدیم
قرص دیكلوفناك سدیم كه توسط پلی مرهایی مانند هیدروكسی پروپیل سلولز پوشیده شده است برای یك هفته در رطوبت 80% و دمای 30 درجه سلسیوس پایدار میباشد. (14)
همچنین فرمولاسیون شیاف آن برای 24 ماه در دمای اتاق پایدار می باشد.(14)
پایداری دیكلوفناك سدیم در مایعات بیولوژیك (سرم) نیز اندازه گیری شده است و نتیجه آن نشان می دهد كه این دارو دو هفته به صورت منجمد بدون كوچكترین تخریب پایدار می باشد.. (14)

برای اولین بار توسط كوبالا و همكاران (15) گزارش شده است كه تركیب زیر
1- (2,6 – dichlorophenyl ) – L – indolin-2-one
به عنوان محصول تخریب دارو می باشد این تركیب در اثر رطوبت و گرما ایجاد خواهد شد.

10-1 رابطه ساختمان و اثر (16)
لطفاً به رفرانس 16 مراجعه شود.

11-1 اشكال دارویی
تزریقی :‌75 میلی گرم در 3 میلی لیتر
شیاف: 100 میلی گرمی
قرص پوشش دار: 25 میلی گرمی
قرص آهسته رهش : 75 میلی گرمی و 100 میلی گرمی
كپسول آهسته رهش : 75 میلی گرمی و 100 میلی گرمی
ژل موضعی دیكلوفناك (1%) و قطره چشمی (دیكلوفناك 1/0%) همچنین دیكلوفناك سدیم در تركیب با داروهای دیگر مانند میزوپروستول و سوكرالفیت به صورت تجارتی در دسترس می باشد.

دیكلوفناك سدیم به نسبت وزن آن از آسپرین ،‌ایبوپروفین ، ناپروكسن و فنیل بوتازون دارای پتانسی بیشتری می باشد و نسبت به پیروكسیكام از پتانسی كمتر و به نسبت ایندومتاسین پتانسی مشابه دارد. دیكلوفناك در دوز درمانی معمولاً تأثیر ضعیفی روی زمان خونریزی در انسان دارد.
دیكلوفناك یك مهار كننده قوی سیكلواكسیژناژ در مطالعات درون و برون تنی میباشد همچنین باعث كاهش سنتز پروستاگلندین ها ، پروستاسایكلین ها (ترومباكسان میشود)
بعلاوه به نظر می رسد كه این دارو غلظت درون سلولی آراشیدونات آزاد در لكوسیتها را كاهش می دهد.(17 و 16) .
بعد از یك دوز تكی 50 میلی گرمی ، پیك غلظت پلاسمایی دیكلوفناك 7/0 تا 5/1 میلی گرم در لیتر می باشد بعد از اینكه دوز تك واحدی 100 میلی گرم (دیكلوفناك آهسته رهش غلظت حدود 1/0 میلی گرم در لیتر می باشد این دارو و متابولیت های آن كاملاً از جفت عبور می نمایند و ممكن است كمی در شیر ترشح شوند. متابولیت اصلی آن در انسان 4- هیدروكسی دیكلوفناك می باشد كه دارای فعالیت ضد التهابی است.

نیمه عمر دفع آن پس از مصرف یك دوز ماركه شده در حدود 30 ساعت است.
عواملی چون سن ،‌نقص كار كلیه و كبد تأثیر مهمی بر روی غلظت پلاسمای دیكلوفناك نداشته اگر چه غلظت متابولیت های آن ممكن است كه بوسیله نارسایی شدید كلیه افزایش یابد.
دوز مصرفی دوزانه دیكلوفناك دوزانه 75 تا 150 میلی گرم در مصرف خوراكی یا ركتال می باشد.
12-1 روشهای شناسایی دیكلوفناك (19 و 20)
1- تست های رنگی
2- اچ.پی ال.سی (H.P.L.C)
3- آی.آر (I.R)
4- یو.وی (U.V)
طیف استاندارد دارو در منابع موجود است. ماكزیمم جذب آن در یو.وی 275 نانومتر می باشد. با توجه به اینكه ردیابی دستگاه یو.وی جهت بررسی چگونگی آزاد سازی دارو از پلتهای تهیه شده در محدوده قابل قبول قرار داشت ، از این دستگاه جهت اندازه گیری میزان داروی آزاد شده از نمونه ای ساخته شده استفاده شد.

13-1 منحنی جذب دیكلوفناك سدیم
اندازه گیری میزان جذب غلظت های مشخص شده داروی دیكلوفناك سدیم كه توسط دستگاه یو.وی 160 شیماتزو در طول موج 275 نانومتر به عمل آمده است.
كالیبراسیون
جذب غلظت شماره
0 0 1
027/0 4/0 2
149/0 5 3
0287/0 10 4
449/0 15 4
582/0 20 6
842/0 30 7

275 نانومتر – 13/1 جذب
تهیه منحنی استاندارد دیكلوفناك سدیم در آب
جهت تهیه منحنی استاندارد ابتدا محلول ذخیره ای با غلظت 95/7 میلی گرم دیكلوفناك سدیم در 100 میلی لیتر آب تهیه شده سپس از این محلول ذخیره غلظتهای 794/0 و 59/1 و 18/3 و 77/4 و 36/6 و 95/7 میلی گرم در 100 میلی لیتر تهیه شد.
در مرحله بعد میزان جذب این غلظت ها در طول موج 275 نانومتر و با استفاده از دستگاه اسپكتروفتومتر یو.وی .ویز تعیین شد و نهایتاً منحنی غلظت در برابر میزان جذب رسم گردید این عمل سه بار تكرار شد و میانیگین بدست آمده از سه آزمایش ، تعیین و به عنوان منحنی استاندارد در نظر گرفته شد.
تهیه منحنی استاندارد دیكلوفناك سدیم در محیط بافر فسفات

جهت بررسی مقدار آزادسازی دارو از ذرات ، ابتدا باید یك منحنی استاندارد تهیه نمود كه با استناد به آن بتوان ، میزان آزادسازی دارو را اندازه گیری كرد.
جهت تهیه منحنی استاندارد ابتدا مقدار 794/0 میلی گرم از پودر دیكلوفناك سدیم در 100 میلی لیتر از محیط بافر فسفات با پ هاش 8/6 حل شد و به عنوان محلول ذخیره مورد استفاده قرار گرفت.
سپس از این محلول ذخیره ، غلظتهای 0794/0 و 1588/0 و 3176/0 و 4764/0 و 6352/0 و 794/0 میلی گرم در 100 میلی لیتر از محیط بافر فسفات تهیه شد.
در مرحله بعد میزان جذب نمونه ها در طول موج 276 نانومتر تعیین گردید و نهایتاً منحنی غلظت دارو در برابر جذب رسم شد این آزمایش سه بار تكرار شد و میانگین به دست آمده از سه بار آزمایش رسم و به عنوان منحنی استاندارد در نظر گرفته شد.
میزان جذب غلظتهای مختلف دارو در محیط آب در طول موج 275 نانومتر.

میزان جذب غلظتهای مختلف دارو در محیط فسفات بافر

همچنین میزان جذب غلظتهای مختلف دارو در محیط اسیدی بررسی شد.
14-1 كپسولهای حاوی پلت های آهسته رهش دیكلوفناك سدیم
كپسولهای حاوی پلت های آهسته رهش دیكلوفناك سدیم نباید كمتر از 90% و بیشتر از 110% مقدار روی بر چسب تعیین شده حاوی دیكلوفناك باشد.
1-14-1 شرایط نگهداری و بسته بندی

در ظروف كاملاً در بسته و دور از نور نگهداری شود . در دمای بین 15 تا 25 در سلسیوس
2-14-1 آزادسازی دارو : براساس شرایط توضیع داده شده باید در هر مرحله و ساعت آزادسازی دارای حداقل ها و حداكثر هایی باشد. روش كار A فارماكوپه آمریكا(724) می باشد.

1-2-14-1 مرحله‌اسیدی
محیط : 1/0 نرمال اسید كلریدریك ؛ 900 میلی لیتر
ابزار كار : زنبیل چرخان ؛ با دور 50 بار در دقیقه
روش كار :‌بعد از 2 ساعت پلتها را از وسهای حاوی اسید خارج نموده و برای مرحله بافر نگهداری نمایید . به این طریق كه 20 میلی لیتر سود 5 نرمال به هر وسل حاوی اسید كلریدریك 1/0 نرمال اضافه نمایید و برای 5 دقیقه روی همزن قرار دهید و در دستگاه یو.وی در طول 276 نانومتر محلول صاف شده حاصل از آن را بخوانید محلول استاندارد را برای خوانـدن چنین تهیه می نماییم:

68 میلی گرم از دیكلوفناك سدیم فارماكوپه آمریكا را دقیقاً وزن كرده و به یك بالون 100 میلی لیتر اضافه نموده و 10 میلی لیتر سود 1/0 نرمال به آن می افزاییم سپس با آب رقیق نموده و به حجم می رسانیم و كاملاً به هم می زنیم. سپس دو میلی لیتر از این محلول را به یك بالون 100 میلی لیتر دیگر منتقل نموده و با مخلوط كلریدریك اسید 1/0 نرمال و سود 5 نرمال آنرا رقیق می نماییم و به حجم می رسانیم و كاملاً به هم
می زنیم این محلول استاندارد شامل تقریباً 6/13 میلی گرم دیكلوفناك آر.اس . فارماكوپه آمریكا در هر میلی لیتر می باشد.
2-2-14-1 محیط بافر : فسفات پ هاش 8/6 ؛ و 900 میلی لیتر ابزار : زنبیل چرخان با دور 50 بار در دقیقه .
بافر فسفات با پ هاش 8/6: 76 گرم از فسفات سدیم تری بازیك را در 1000 میلی لیتر آب حل نموده ،‌250 میلی لیتر از این محلول را با 750 میلی لیتر از هیدروكلریك اسید مخلوط می نماییم و در صورت لزوم با هیدروكلریك اسید 2 نرمال یا سدیم هیدروكسید 2 نرمال به پ هاش 8/6 می رسانیم:
روش كار : بعد از 45 دقیقه مقدار دیكلوفناك سدیم حاصل از انحلال در مرحله باز 8/6 را در طول موج 276 نانومتر اندازه گیری می كنیم در این مرحله لازم است كه محلول بافر حاوی دیكلوفناك سدیم صاف شود همچنین محلول استاندارد برای یو.وی نیز به این طریق حاصل می گردد.

فصل دوم

1-2 مقدمه
1-1-2 تاریخچه ساخت پلت
هر چند از اواخر قرن بیستم تلاشهای زیادی جهت ساخت پلت صورت گرفت تنها در سال 1950 موفق به ساخت چنین ذراتی شدند كه البته كیفیت آنها چه از نظر شكل ظاهری و چه از نظر آزادسازی دارو قابل مقایسه با پلتهای امروزی نبود.
در سال 1949 یك محقق داروساز در كارخانه اسمیت كلاین و فرنچ (SKF) دانه شكری برای تهیه پلت به عنوان پایه اولیه استفاده كرد.
هر چند در گذشته در صنعت ساخت شیرینی چنین ذراتی ریز و كوچك كه شبیه پلت بودند ساخته می شد اما در صنعت داروسازی طرز تهیه چنین ذراتی شناخته شده نبود تا اینكه در یكی از مجلات شیرینی پزی به طرز ساخت چنین ذراتی اشاره شد و جزییات ساخت پلت توضیح داده شد.

فرآیند ساخت پایه های اولیه شكری با این روش چندین روز به طول می انجامید و برای تكمیل ذرات پلت با این روش روزها وقت لازم بود . این هسته های اولیه شكری و یا به عبارتی ،‌خنثی و بی ضرر بودند و پایه ای برای شروع فرآیند پلت سازی به شمار رفتند.
در سال 1964 روش دیگری برای تهیه پلت بوسیله SKF به عنوان انحصاری مطرح شد كه با این روش پلتهایی با اندازه بین 025-2mm تهیه شد در همیـن زمـان در ژاپن دستگاه مارومرایزر وارد بازار شد. این ماشین جدید خیلی سریع وارد بازار دارویی و صنعت داروسازی ژاپن شد و در زمان كوتاهی تعداد زیادی ذرات پلت با اندازه ای مناسب تولید می كرد. این دستگاه شامل اكسترودر واسفرونایزر بود كه اكسترودر مخلوط مواد موثره و مواد جانبی مرطوب را به واحدهای سیلندر مانند (مثل رشته های ماكارونی) تبدیل می كرد و سپس دستگاه اسفرونایزر این سیلندرها را به ذرات كوچك ،‌بریده و گرد می گردد.
به هر حال امروزه با پیشرفت تكنولوژی و ساخت دستگاههای اختصاصی جهت تهیه پلت، این شكل دارویی جای خود را به خوبی در صنعت داروسازی باز نموده و امروزه فرآورده های متعددی به شكل پلت در بازار دارویی سراسر دنیا وجود دارد و روش های متعددی برای تهیه پلت ابداع شده است كه شمای كلی از آن در صفحه بعد آورده شده است.

شمای كلی فرآیند پلتایزیشن
Pelletization

پلتایزیشن عبارتست از فرآیند آگلومراسیون كه پودرها یا گرانولهای داروها واكسپیانها را به واحدهای گرد یا نیمه گرد كوچك و Free-Flowing تبدیل می نماید كه پلت نامیده می شود.
اندازه پلتها بصورت كلی بین 05-15mm می باشد هر چند كه اندازه های دیگر نیز میتواند ساخته شود كه بستگی به تكنولوژی مورد استفاده تغییر می كند.
بیشترین و مهمترین فرآیندهای مورد استفاده در صنعت داروسازی برای تهیه پلت عبارتند از اكستروژن اسفرونایزیشن ، محلول و سوسپانسیون ،‌روكش دادن پودری . همچنین روشهایی مانند گلوبولاسیون ،‌كروی نمودن و تراكم نیز موجود می باشد.

در این پایان نامه از روش Balling ، روكش دادن پودر و افشانه نمودن استفاده شده است كه مزایا و معایب هر روش مورد بحث قرار گرفته است.
Balling عبارت است از فرآیند پلت سازی كه در آن ذرات و پودرها بوسیله اضافه نمودن مقداری مایع در دستگاههای در حال گردش مداوم تبدیل به ذرات گرد یا نیمه گرد می شوند پن ها ، دیسكها ،‌درامها یا میكسرها ممكن است برای ساخت پلت ها به روش «balling» مورد استفاده قرار گیرند.

2-2 كلیات
1-2-2 تعریف بعضی اصطلاحات
1-1-2-2 پلت (Pellet)

در كتاب مبادی فرمولاسیون اشكال دارویی پیوسته رهش خوراكی تألیف دكتر رفیعی تهرانی در مورد پلت چنین آورده شده است.
پلت ها گلوله های ریز منظم و نسبتاً یكنواختی هستند كه به روش های گوناگونی و با فرآیندهای مشخص ،‌از مواد اولیه دارویی ،‌تهیه می گردند . پلتایزیشن ، فرآیندی است كه در آن گردهای نرم ،‌گرانول های توده ای دارویی و مواد كناری ،‌بصورت گلوله های گرد و یا نیمه گرد روان بنام پلت درآیند. پلت براساس فرآیند تولید بكار رفته ،‌اندازه ای بین 5/0 تا 5/1 میلیمتر دارد.

مزایای تهیه پلت شامل ، نرمش و انعطاف پذیری در شیوه ها و فرآیندهای تولید و بهبود سلامت و كارایی مواد مؤثره دارویی می باشد. هنگامیكه پلت ها بصورت سوسپانسیون، كپسول و یا قرص های بازشونده از راه خوراكی تجویز می شوند،‌ مزایای قابل توجهی نسبت به اشكال تك واحدی ،‌نشان می دهد. زیرا ، پلت ها به راحتی در شیره های گوارشی پراكنده شده و یكنواختی بهتری را از نظر جذب نشان داده و تغییرات غلظت پلاسمایی كمتری را نیز بروز می دهد. پلت هایی كه از روكش دادن ذرات دارویی تهیه می شود با افزایش وزن و اندازه ، زمان طولانی تری را روده باقی مانده (كاهش زمان انتقال روده ای ) ،‌بهمین دلیل امكان آزادسازی دارو در مدتی طولانی تر ،‌بوجود می آید.
1-1-1-2-2 مكانیسم تشكیل پلت

یكی از مهمترین خصوصیات پلت ها قدرت مقاومت آنها در مقابل نیروهای مكانیكی وارده در فرآیند تولید و یا روكش دادن است. این موضوع هنگام روكش دادن به روش فلوید بد تكتنیك كه در آن ذرات به یكدیگر و جدار اتاقك دستگاه برخورد مینماید از اهمیت بیشتری برخوردار است.
استحكام پلت ها به نیروهای فیزیكی متصل كننده به یكدیگر وابسته بوده و این نیروها را می توان به پنج بخش اصلی تقسیم نمود.

الف : كشش بین ذرات جامد
ب : نیروهای بین سطحی و فشار منفی لوله ای مویین
ج : نیروهای چسبنده در پل های متصل كننده
د : پل های جامد:
1- بلورین شدن مواد حل شده
2- چسباننده های سخت شونده
3- ذوب شدن
4- پیوستگی مكانیكی
كه توضیح این مطالب از حوصله این پایان نامه خارج است برای اطلاعات بیشتر در این موارد به رفرانس 3 مراجعه فرمایید.

2-1-1-2-2 ساختمان پلت
پلت از بخش های زیر تشكیل شده است.
1- هسته اولیه : كه خود ممكن است از گرد كردن كریستالهای شكر (عمدتاً) و یا مواد بی ضرر دیگر تشكیل شده باشد و یا اینكه با توجه به روش ساخت از ماده مؤثره به همراه چسابنده و پلیمر تشكیل شده باشد.
2- بخش دارویی : كه عمدتاً از ماده مؤثره به همراه مواد جانبی لازم جهت بار گیری دارو روی هسته های اولیه تشكیل شده این بخش عمدتاً از دارو، بایندر همراه پلیمر و یا بدون پلیمر تشكیل شده است.

3- پوشش خارجی پلت : كه می تواند پلیمر و پلاستی سایزر به همراه مواد رنگی را شامل شود.
3-1-1-2-2- انواع پلت
انواع پلت از نظر شكل ظاهری روش ساخت و آزادسازی دارو.
با توجه به روش ساخت پلت ، پلتها دارای خصوصیات ظاهری و عملكرد متفاوتی هستند مثلاً پلتهایی كه در ساختمان آنها هیچگونه ماده پلیمری جهت آهسته رهش كردن بكار نرفته است و یا پلتهایی كه به روش اكستروژن اسفرونایزیشن تهیه شده از نظر ظاهری با پلتهایی كه به روش اسپری درای تهیه شده متفاوت است همچنین پلتهای ماتریكسی ، پلتهای مخزنی از لحاظ عملكرد متفاوت می باشند. همچنین پلتها از نظر اندازه ذره ای نیز با یكدگیر متفاوتند ولی به طور كلی پلتها را به دو دسته آهسته رهش و غیر آهسته رهش و یا ماتریكسی و مخزنی و همچنین پلتهای دارای هسته اولیه و فاقد هسته اولیه تقسیم بندی می كنند.
2-1-2-2 اصطلاحات
1-2-1-2-2 اصطلاحات بكار رفته برای پلتهای آهسته رهش
اصطلاحات زیادی در بنام مختلف در این زمینه بكار رفته است كه به توضیح چند مورد آن اشاره می شود:

پلت آهسته رهش
پلت های رتارد
پلت های سوستین ریلیز
اسپانسول
Controlled – release Pellets
Repeat action
Delayed release
Prolonged action
Long Acting (for example: Brem Inderal L.A)
Bead lets
Spheroids
Coated non – pareils
Coated beads
Coated Seeds
Granules pills

Sustained-Release : قدیمی ترین و جامع ترین تعریف (تأكید می شود قدیمی) برای این گروه از فرآورده ها است. كه بیانگر آزادسازی دارو در یك محدوده زمانی مشخص و با یك سرعت ثابت از پیش تعیین شده است. در این مدت غلظت خونی معین و ثابتی از دارو در بدن ایجاد می شود. معمولاً در ابتدا باید مقداری معین از دارو آزاد شود تا غلظت خونی مورد نظر ایجاد گردد.
لغت S.R یا پیوسته رهش اصطلاح كلی برای آن دسته از خوراكی است كه زمان غلظت دارو را در بدن با آزادسازی تدریجی آن تنظیم می نمایند.
تاكنون نزدیك به 32 اسم و اصطلاح بكار برده شده كه معنایی نزدیك و یا منطبق بر تعریف پیوسته رهش داشته است اخیراً لغت C.R یا رهش كنترل شده به میزان وسیعی به كار می رود كه با پیوسته رهش متفاوت می باشد زیرا در C.R ،‌سیستم آزادسازی و سرعت آن بوسیله خود سیستم كنترل می گردد و نه عوامل خارجی نظیر پ هاش ،‌آنزیم ها ،‌یون ها و یا حركت و غیره.

بنابراین ، این موضوع مطرح می شود كه سیستم C.R از تكرارپذیری ،‌قابلیت پیش بینی و برنامه ریزی بیشتری برخوردار است.
Repeat action (با اثر تكراری) : حالتی است كه دو یا چند دوز دارو در یك شكل دارویی قرار می گیرند تا در فاصله معین و به ترتیب آزاد شوند. فواصل زمانی كه دارو آزاد می شود مطابق با فاصله دو دوز تكراری در اشكال دارویی عادی می باشد. در نتیجه غلظت خونی ثابتی از دارو در خون ایجاد میشود.

USP/NF XXII كلیه داروهای غیر سنتی را بصورت آهسته رهش مطرح كرده است و آنها را بصورت اشكال تأثیری و پیوسته رهش تقسیم بندی كرده است.
داروهای تأخیری ، آن دسته ای است كه مواد موثره خود را بلافاصله پس از مصرف آزاد نمی نمایند. مانند :‌قرص های انتریك و یا روده ای . در مقابل داروهای پیوسته رهش آن دسته است كه میزان دوزی حداقل دوبرابر دوز عادی را در اختیار بیمار قرار دهد. با وجود اختلاف در اصطلاحات بكار رفته لغت پیوسته رهش (S.R) از دیگر اصطلاحات بیشتر به كار می رود اما Extended Release منطقی تر و بهتر به نظر می رسد. اصطلاحات مشابهی نیز به شرح زیر:
Long Acting , Long time Release, Extended Action, Time Release در جهان داروسازی و پزشكی به كار می رود.

Repeat- action : كه یك دوز درمانی را ابتدا آزاد كرده و پس از فاصله ای معین دوز بعدی آزاد می شود این فاصله معمولاً مطابق فاصله بین دو دوز تكراری در قرص های معمولی است.
Prolonged-action : فرآورده هایی اند كه بطور آهسته آزاد شده و طول اثر آنها بیشتر از داروی معمولی بوده و تفاوت چندانی با پیوسته رهش ) E.R و S.R ) نداشته ، فقط در سیستم پیوسته رهش دوز اولیه لازم بوده حال آنكه در اینجا وجود دارد دوز اولیه ضروری نیست. یعنی ماده موثره دارویی آهسته آزاد شده ، طول اثر آن بیشتر از داروی معمولی است و نیازی به دوز اولیه نمی باشد.

اما آنچه معتبرتر از همه می باشد و در USP نیز بكار رفته است Pellet و برای پیوسته رهش اصطلاح Extended – Release كه بسیار مناسب میباشد بكار رفته است.
2-2-1-2-2 اصطلاحات بكار رفته برای هسته های خنثی
non-Pareil Seeds
non-pareils
NU-Core
NU-Pereil
NPS
Spherical seeds
Candy Seeds
Cearse Crystal
Spherical Particles
Starter Seeds
اما آنچه معتبرتر از همه می باشد و در USP نیز بكار رفته است Sugar Sphere میباشد.
3-1-2-2 هسته های خنثی
1-3-1-2-2 تعریف هسته خنثی یا (NON-PAREIL SEEDS)
(Sugar sphere, NF)
هسته های خنثی ذرات گرد و یا نیمگرد با طراحی ویژه و یكنواختی ویژه ای میباشند كه دراندازه های مختلف بصورت تجارتی عرضه میشوند هسته های خنثی سفید ،‌بصورت گرانولهای یكنواختی می باشند كه تقریباً خنثی بدون بو و بدون مزه میباشند كه در اندازه های استاندارد از نظرذره ای موجود میباشند. (U.S Standard)

Non-Pareil Seeds are available in the following U.S Standard sieve sizes : (4)

14-18 Screen (1000-1400 )
16-18 Screen (1000-1180 )
16-20 Screen (850- 1180 )
18-20 Screen (850-1000 )
20-25 Screen (710-850 )
25-30 Screen (600-710 )
30-35 Screen (500-600 )
35-40 Screen (425-500 )
40-60 Screen (250-425 )
2-3-1-2-2 موارد كاربرد هسته های خنثی:
به عنوان هسته اولیه در تهیه پلتها كه دارو و یا مواد دیگر روی آنها بارگیری میشود همچنین امروزه هسته های خنثی فاقد قند نیز تولید می شود كه توضیح آن از حوصله این بحث خارج می باشد.
3-3-1-2-2 مونوگراف ویژه هسته های خنثی در فارماكوپه آمریكا مونوگراف Sugar Sphere در USP , NF می باشد.
1-تشخیص قسمت غیر قابل انحلال N.P.S با محلول ید رنگ آبی تا بنفش قرمز ایجاد می كند.

چرخش ویژه (Specific rotation) :
(Loss on Drying) بیشتر از 4% نباشد.
شكر (Sucrose) 62.5-91.5% نباشد.
Residue on ignition: بیشتر از 025% نباشد.
اندازه ذره ای (by-RO-Tap) بیشتر از 90 درصد ذرات باید اندازه ای مطابق با اندازه ذكر شده روی برچسب كارخانه داشته باشد.
فلزات سنگین بیشتر از ppm5 نباشد.
ویژگیهای میكروبی
مقدار مجاز میكروبهای هوازی : بیشتر از نباشد.
اشر شیاكلی : نباید وجود داشته باشد.
سالمونلا: نباید وجود داشته باشد.
استافیلوكوكوس اورئوس : نباید وجود داشته باشد.

سودومونا آئروژینوزا: نباید وجود داشته باشد.
شرایط نگهداری : دور از رطوبت در ظروف كاملاً در بسته نگهداری شود همچنین دما نباید بیشتر از باشد همچنین رطوبت نباید بیشتر از 60%RH باشد در این شرایط تا سه سال از تاریخ تولید مصرف دارد.

3-2 اصول كلی ساخت داروهای پیوسته رهش
1-3-2 جلوگیری از آزاد شدن سریع دارو
2-3-2 جلوگیری از سرعت دفع دارو

2-3-2 : بهره وری از اصول فارماكوكنیتیك در طراحی فرمولاسیون های آهسته رهش با پیوسته رهش (3)
فعالیت فارماكولوژیك دارو در داخل بدن ، به مقدار خوراك مطلق بستگی زیادی نداشته،لیكن به غلظت دارو درپلاسما و یا سایر بخشهای حیاتی بستگی كامل دارد.
هدف مورد نظر ، داشتن غلظت درمانی و ایمن داروها است كه به منظور دستیابی به چنین هدفی برای بیمار ، مسلماً رژیم معادل یك خوراك در 24 ساعت از تأثیر بیشتر برخوردار است، این هدف برای بسیاری از داروها بخصوص آنهائیكه نیمه عمر دفع كوتاه داشته و شاخص درمانی باریكی دارند،‌به سختی قابل دسترسی است. برای رفع این مشكل، بهره وری از داروهای با نیمه عمر طولانیتر میتواند راهگشا باشد، كه این ، به معنای دستیابی و شناخت و تهیه داروهای جدیدی است كه از خواص مورد
نظر بـرخوردار بـاشند كه امـری وقت گیر و از نظر اقتصادی گران قیمت ، ‌محسـوب
میگردد.روش دیگر ، تهیه داروهای آهسته یا پیوسته رهش با بهره وری از داروهای با نیمه عمر كوتاه ،‌و ایمن ،‌می باشد. در اینصورت ،‌در دو دارو در بدن و تكرار آن كاهش می یابد . گرچه داروهای آهسته و یا پیوسته رهش را می توان از راه خوراكی ، پوستی ، داخل چشمی ، داخل بینی ،‌و مقعدی مصرف كرد لیكن ، راه خوراكی تا این زمان بهترین و مطمئن ترین راه محسوب می گردد. تهیه فرمولاسیون های آهسته و یا پیوسته رهش نه فقط برای داروهای جدید بلكه برای داروهای قدیمی كه با اثر فوری تهیه شده نیز می تواند بكار رود.
در صورتیكه داروی جدید بصورت آهسته و یا پیوسته رهش كه نیاز به تجویز یك و یا دو خوراك در دوز دارد ، تهیه گردد این امر بشكل بارزی سبب آسایش بیمار شده و از نظر بازاریابی نیز مزایای بیشتری نسبت به داروهای معمولی هم دسته خود كه بصورت سنتی و چند خوراك در دوز مصرف می شود، خواهد داشت. بهره وری از داده های فارماكوكنیتیك بعنوان وسیله ای جهت گسترش تهیه داروهای آهسته رهش و یا پیوسته رهش توسط بسیاری از دانش پژوهان ، مطرح شده است.
فرمولاسیون مطلوب آهسته و یا پیوسته رهش نوعی است كه دارو را با سرعت و غلظتی ثابت آزاد نموده و این حالت خود را در طول زمان مصرف مقدار خوراك بكار رفته ، حفظ نماید.
اندازه خوراك دارو نیز باید بشكلی باشد كه میزان مناسبی از دارو در لوله گوارش تا مصرف خوراك بعدی جذب گردد. در عمل ، شكل دارویی آهسته و یا پیوسته رهش اثری طولانی و سرعت جذب یكنواختی را نشان می دهد و پس از هضم نیز غلظت پلاسمایی طولانی را بروز خواهد داد. هر گاه فرمولاسیون پیوسته یا آهسته رهش جانشین دارو به شكل سنتی آن گردد، باید اثرات درمانی و همبستگی بیولوژیكی معادل با داروی با اثر فوری از خود بروز دهد. بنابراین ، از نظر فارماكوكینتیكی دو راه كلاسیك جهت طراحی فرمولاسیون مناسب برای ایجاد غلظت درمانی موردنظر وجود دارد.

1 – انتخاب دارویی كه به علت داشتن نیمه عمر طولانی ، بمدت طولانی در بدن باقی می ماند(مانند وارفارین و فنوباربیتال)
2- استفاده از داروهایی كه نیمه عمر آن كوتاهتر از شش تا هشت ساعت بوده و در اینصورت ،‌نیاز به تغییر در فرمولاسیون دارو در جهت آهسته نمودن فرآیند آزادسازی آن وجود خواهد داشت. این امر ، كاهش تغییرات غلظت در فواصل مصرف خوراكها مختلف بخصوص در حالت ثابت را ، سبب می گردد و بدین ترتیب ، وابستگی استفاده از داروهای با نیمه عمر زیاد كاهش می یابد.

بطور تئوری چنین روشی ،‌برای فرمولاسیون داروهای قوی ، با نیمه عمر كوتاه، ‌و شاخص درمانی باریك بسیار مناسب می باشد. از جمله این داروها می توان از پروكائین آمید (داروی ضد آرتیمی) نام برده كه بمنظور دستیابی به اثرات مناسب درمانی ،‌هر سه یا چهار ساعت یك بار باید،‌مصرف گردد. همچنین تئوفیلین كه بعنوان گشاده كننده برنش ها مصرف می شود نیز با شكل آهسته رهش كاهش سمیت و راحتی بیمار را بدنبال خواهد داشت بنا براین هدف از تهیه شكل آهسته رهش و یا پیوسته رهش ، بهبودی درمان با حفظ غلظت پلاسمایی بوسیله كاهش نسبت در حالت ثابت (Steady – State) میباشد بدیهی است یك چنین هدفی هنگامی امكان پذیر است كه سرعت آزاد شدن ماده موثره از یك فرآورده دارویی از فرآیند درجه صفر (Zero-order) و یا درجه یك آهسته بنحوی پیروی نماید كه سرعت جذب ، آهسته تر باشد. Flip-flop Kinetic

4-3-2 عوامل درونی موثر بر كارآیی فرمولاسیون های پیوسته رهش
1- فیزیولوژیك
2- جذب طولانی دارو
3- تغییرپذیری تخلیه و حركات معدی – روده ای
4- جریان خون و پ هاش معدی – روده ای
5- اثر تغذیه بر روی انحلال دارو و زمان عبور ،‌ و بنابراین جذب دارو

فارماكوكینتیك – بیوشیمیایی
اثر پ هاش معده و روده بر روی سرعت آزادسازی دارو یا انحلال آن از یك فرمولاسیون دارویی كه ممكن است سبب تخلیه فوری دارو در بدن ،‌گردد.
اثر عبور اول از كبد كه براساس سرعت میزان ورودی دارو، فارماكوكینتیك غیر خطی را ایجاد می كند.
دگرگونی در پ هاش ادرار ،‌كه بر دفع داروها ،‌اثر می نماید.
اثر افزایش و یا كاهش فعالیت آنزیم براساس تجویز شكل چند خوراكی دارو.
پایداری دارو در محیط لوله گوارش در طول زمان جذب طولانی آن.
اندازه شكل دارویی و میزان غذای مصرف شده ، در مدت زمان عبور دارو در داخل لوله گوارش ، اثر می نماید.

فارماكولوژی
تغییرات در اثر دارو براساس مصرف شكل غیر خوراكی آن
حساسیت ،‌مقاومت
تغییر نمودارهای متابولیك . در صورت وجود متابولیت های فعال.

مهمترین محدودیت جذی مصرف خوراكی اشكال دارویی پیوسته رهش محدودیت زمانی توقف دارو. در روده كوچك است. البته بطور معمول زمان (9 تا 12 ساعت برای جذب داخل روده ای برای یك داروی روتارد (آهسته رهش) به كار میرود. لیكن از زمانهای طولانی تری مانند یك خوراك در 24 ساعت نیز استفاده می شود. با توجه به اینكه پر اهمیت ترین مسأله در تهیه یك شكل روتارد، فراهمی زیستی آن است، ارزش بیولوژیكی یك داروی روتارد باید حداقل به میزان 80% شكل معمولی بوده و تغییرات نسبت نیز باید زیاد باشد.
5-3-2 مسایل فارماكوكینتیكی

نسبت در حالت ثابت به فاصله دوزها و نیمه عمر نهایی دارو بستگی دارد. این مسایل برای داروهایی كه غلظت آنها بصورت مونواكسپونانسیل كاهش یافته و یا دارویی كه در بافت های دیگر زیاد توزیع نمی شود ،‌صدق می نماید. برای داروهایی كه فاز توزیع متعدد دارد، و دارو به میزان زیادی در بافت ها پخش می شود، غلظت پلاسمایی در مراحل نهایی بسیار پایین تر از غلظت در فاز انتشار ابتدایی ،‌خواهد بود. بهره وری از نیمه عمر نهایی Terminal t ½) ) به عنوان راهنمـایی برای دوزهای چندتایی سبب افزایش می شود . بنابراین برای داروهایی كه شاخص درمانی آنـها باریك بوده و یا بصورت مالتی اكسپونانسیل از پـلاسما

خارج می گردد، شناخت نیمه عمر یك مرحله بخصوص از لگاریتم منحنی غلظت زمان به عنوان روشی جهت محاسبه چند دوزی ضروری به نظر می رسد. به هر حال مسایل فارماكوكینتیكی بسیار وسیع و پیچیده می باشد و در این بحث نمی گنجد و ما به همین مختصر در اینجا بسنده می نماییم . برای اطلاعات بیشتر می توان به رفرانس های معتبر كه در این زمینه وجود دارد مراجعه نمود.

به هر حال تهیه شكل پیوسته رهش از داروهایی كه شاخص درمانی باریك و نیمه عمر كوتاهی دارند ارزشمند بوده و سبب می شود كه این نوع دارو را در فاصله زمانی بیشتری تجویز كرده و اثرات درمانی مفیدتری بدست آورد. تجویز این نوع داروها سبب راحتی بیمار و پذیرش بیشتر بیمار برای دوز درمانی خواهد بود. مثلاً زمانیكه غلظت درمانی جنتامایسین در حالت ثابت (SS) بین 4-1 میكروگرم در میلی لیتر باقی بماند اثرات نفروتوكسیك آن كاهش می یابد و یا زمانیكه هیدروكلروتیازید هر سه ساعت یكبار تجویز شود اثر مدری آن نسبت به زمانیكه به میزان یك دوز در روز مصرف شود كمی افزایش می یابد لیكن اثر كاهش پتاسیم آن از بین خواهد رفت . و یا ایمنی مصرف داروهای ضد سرطانی نظیر بلئومایسین و یا متو تركسات هنگامی كه به جای تزریق چند نوبتی بصورت انفوزیون وریدی مصرف گردند، افزایش می یابد.

آزادسازی یك دارو از فرمولاسیون های آهسته یا پیوسته رهش بصورت درجه صفر ایده آل ترین فرمولاسیون S.R و C.R گروههایی هستند كه بتوانند داروها را با سرعتی ثابت در فاصله دوزها آزاد كرده و حاوی مقادیر كافی از دارو برای آزادسازی در فاصله دوز بوده و ارزش بیولوژیكی نسبی آنها در مقایسه با یك شكل محلول دارو بالا باشد (بزرگتر از 80%) تا سالهای اخیر ، به منظور دستیابی به غلظت خونی و یا ثابت، بهره وری از انفوزیون وریدی كه به روشهای دقیق كنترلی با استفاده از پمپ های مكانیكی انجام می گیرد ، بعنوان تنها راه به حساب می آمد. امروزه بسیاری از اشكال دارویی خوراكی ، چشمی ، داخل مهبلی و یا عضلانی وجود دارند كه مواد خود را بصورت واكنش و درجه صفر و یا شبیه به صفر آزاد می نماید.

6-3-2 خصوصیاتی كه در تهیه شكل پیوسته رهش ،‌باید مورد توجه قرار گیرد.
خصوصایت ماده موثره
ماده مؤثر باید خصوصیات داشته باشد تا بتوانیم آزاد در فرآورده آهسته رهش بكار بریم یعنی بعضی داروها را اساساً می شود به نرم آهسته رهش در آورد و بعضی داروها را نمی توان آهسته رهش كرد كه بعد كه به طور فعال مفصل توضیح داده خواهد شد.
خصوصیات فیزیكوشیمیایی

خواص فیزیكوشیمیایی نظیر ، انحلال ، Pka ، پایداری ، تراكم پذیری دارد، روش آزاد سازی و انتخاب مواد جانبی مناسب ،‌انجام پذیری ، مكانیسم آزاد سازی دارد و ارزشیابی این آزادسازی از جمله موارد بررسی های In- vitor می باشد.
خواص فیزیكی – شیمیایی و بعضی از خواص بیولوژیكی داروها ممكن است سبب جلوگیری از تهیه آنها بصورت آهسته رهش شده و یا تهیه چنین شكلی را دچار مشكل نماید. بعضی از این خصوصیات در زیر آمده است:

اندازه دوز: اگر دوز خوراكی عادی یك فرآورده معادل 5/0 گرم و یا بیشتر باشد. این فرآورده نامزد مناسبی جهت تهیه شكل پیوسته رهش ، نیست، زیرا اضافه نمودن بخش رتاردكننده به دوز اولیه ، ممكن است حجمی را ایجاد نماید كه قابل بلع نبوده و مورد قبول واقع نشود.
حلالیت در آب : حلالیت خیلی زیاد دارو در آب ، آنرا برای تهیه شكل پیوسته رهش ، نامناسب می نماید داروهای خیلی كم محلول را نیز به سختی می توان به صورت فرآورده آهسته رهش تهیه نمود. حداقل حلالیت مناسب 1/0 میلی گرم در میلی لیتر از آب بوده و داروهای با حلالیت بیشتر را به سختی می توان بصورت فرآورده هسته رهش تهیه نمود. حلالیت وابسته به پ هاش بخصوص محدوده پ هاش فیزیولوژیك به علت گوناگونی پ هاش بخش های مختلف گوارش ، مشكل دیگری را ایجاد می نماید. زیرا سرعت انحلال این داروها در طول لوله گوارش بر حسب پ هاش محیط ، متغیر خواهد بود.

ضریب توزیع
داروهایی كه به میزان وسیع محلول در چربی یا به مقیاس بالا محلول در آب اند،‌و دارای ضریب توزیع بسیار بالا و یا پایین هستند و یا جریان بسیار كندی بداخل بافت ها داشته و یا به سرعت داخل بافت شده و در آنجا ، انباشته می گردند هر دو نوع ، از نظر سیستم های پیوسته رهش نامناسب اند.
پایداری دارو
از آنجاییكه اغلب اشكال پیوسته رهش ، به نحوی طراحی شده اند كه محتوی خود را در طول لوله گوارش آزاد می نمایند ، داروهایی كه در محیط روده ناپایدارند را به سختی می توان بصورت پیوسته رهش، فرموله نمود. جالب توجه اینكه قراردادن داروهای ناپایدار در شكل آهسته رهش ، اغلب تصویر فراهمی زیستی آنها را بهبود می بخشد.
خصوصیات بیولوژیكی
بعضی از خواص بیولوژیكی دارو كه فرمولاسیون پیوسته رهش آنرا مشكل میسازد.
جذب :‌
داروهایی كه به آهستگی جذب می شوند و یا سرعت جذب متغییر دارند ،‌نامزد مناسب برای تهیه اشكال پیوسته رهش ،‌محسوب نمی شوند. برای تهیه اشكال پیوسته رهش خوراكی ، كمترین ثابت سرعت جذب باید 25/0 در ساعت باشد ( با فرض اینكه، زمان انتقال دارو در لوله گوارش بین 10 تا 12 ساعت است ).
توزیع :
داروهای با حجم انتشار زیاد كه در نتیجه در سرعت حذف ،‌دخالت می نماید نیز ،‌نامزد مناسبی برای تهیه شكل پیوسته رهش نیستند.
متابولیسم:
تهیه اشكال دارویی پیوسته رهش ، هنگامیكه متابولیزه شدن دارو وسیع باشد، به شرطی امكان پذیر است كه ، سرعت متابولیسم خیلی زیاد نبوده و متابولیسم ، تحركات لوله گوارش تغییر ننماید.
طول اثر:
نیمه عمر بیولوژیكی و در نتیجه طول زمان اثر دارو، نقش مهمی در مناسب نمـودن یك دارو برای تهیه شكل پیوسته رهش ، بازی می نماید زیرا داروهای با نیمه عمر بیولوژیكی بسیار كوتاه ، به میزان بیشتری مصرف می شوند كه ، محدودیت اندازه دوز دارویی را مطرح می سازد. داروهای با نیمه عمر بیولوژیكی بالا ، خود بخود پیوسته رهش بوده و نامزد مناسب محسوب نمی شوند.

درمانی :
داروهای با دامنه درمانی باریك ، به علت نیاز به كنترل دقیق سطح خونی دارو‌، برای تهیه اشكال رهش ، مناسب محسوب نمی شوند.
مشخصاتی از دارو كه آنرا برای انتخاب مدل پیوسته رهش مناسب می سازد:
انتخاب یك دارو برای تهیه شكل رتارد ،‌براساس خصوصیات فارماكولوژیك ،‌دارو سازی و درمانی آن قراردارد مهمترین خصوصیات لازم برای انتخاب یك دارو جهت تهیه شكل رتارد، بشرح زیر است:
1- نیمه عمر بیولوژیكی مناسب (8-6 ساعت)
2- دارا بودن شاخص درمانی مناسب
3- جذب گوارشی كافی و كامل
4- میزان دوز روزانه كم و كوچك
5- اثر عبور اول كم از كبد
6- منافع تجارتی

داروهایی با خصوصیات زیر برای تهیه شكل رتارد مناسب ،‌ نیستند.
1- داروهای نیمه عمر بیولوژیكی بسیار كوتاه (كمتر از یك ساعت) مانند پنی سیلین G و فورزماید.
2- داروهای با نیمه عمر بیولوژیكی طولانی نظیر دیازپام و فنی توئین.
3- دوز درمانی بزرگ
4- داروهای بسیار قوی و همچنین با شاخص درمانی خیلی باریك مثل دیگوكسین.
5- داروهای با جذب ضعیف روده ای نظیر ریبوفلاوین و املاح آهن و همچنین داروهایی با حلالیت كم.
6- هنگامیكه سطح خونی منعكس كننده فعالیت بیولوژیكی نباشد.
7- اثر عبور اول آن از كبد زیاد باشد مانند، گلیسریل نیترات ( GTN)
8- اثرات تجمعی (نظیر فنوباربیتال و دیگوكسین).

از آنجائیكه دارو در ضمن عبور از داخل روده به تدریج آزاد خواهد شد، باید در قسمت وسیعی از لوله گوارش ، جذب گردد. در غیر اینصورت شكل پیوسته رهش از نظر فراهمی زیستی بسیار ضعیف خواهد بود. هر گاه دارو اثر عبور اول كبدی زیاد داشته باشد،‌بكار بردن داروی آهسته رهش سبب كاهش فراهمی زیستی به علت كلیرانس شدید دارو و در حال غیر اشباع خواهد شد . (اگر قدرت اشباع كنندگی كبد را نیز بصورت شكل معمولی سریع الاثر آن داشته باشد).

در هر حال ، اگر كلیرانس كبدی با مصرف شكل سریع الاثر بحالت اشباع در نیاید، كاهش سرعت آزادسازی و جذب اثری در كاهش فراهمی عمومی نخواهد داشت. سیستم آهسته رهش با طراحی كه دارند حاوی تعدادی تك دوز می باشند، بنابراین ، اندازه شكل دارویی دارای محدودیت خواهد بود. عملاً داروهای با دوز كمتر از 800 میلی گرم را كه قابل بلع باشد می توان بصورت آهسته رهش تهیه كرد همواره استنباط این است كه غلظت دارو نشانگر اثر درمانی است كه این موضوع همیشه صادق نیست. بنابراین ، قبل از تهیه یك شكل دارویی رتارد از ارتباط بین غلظت دارو و اثر درمانی باید اطلاع كافی بدست آورد.

7-3-2 استراتژی طراحی
هنگامی كه تصمیم گیری نهایی جهت طراحی شكل رتارد گرفته شده تعداد زیادی مسائل خارج بدنی و داخل بدنی باید در مراحل طراحی در نظر گرفته شود.
مطالعات تك دوزی و چند دوزی ،‌اثر غذا و زمان مصرف دارو و تخمین آزادسازی دارو، ‌ارتباط بین پدیده های داخل و خارج بدنی ، گوناگونی درون و برون فردی و اثرات روانی از جمله موارد in-vitro است كه باید مورد توجه قرار گیرد. ضمناً از مقررات مربوط به تهیه این نوع دارو، باید آگاهی داشت.

طراحی داروهای خوراكی آهسته یا پیوسته رهش:
ویژگیهای خارج بدنی / داخل بدنی
موضوع این بحث ، توجه خاص به ارتباط مسایل خارج بدنی / داخل بدنی به یكدیگر و اهمیت آن در طراحی سیستم های داروسازی پیوسته رهش ، می باشد.
بنابراین تأكید این بخش بر مطالب و فرضیات شناخته شده در گذشته نبوده بلكه بیشتر بر تخمین سرعت آزادسازی مطلوب و هماهنگی خارج بدنی / داخل بدنی در طراحی سیستمهای پیوسته رهش قرار دارد.

فرضیه اساسی سیستم های آهسته رهش خوراكی بر حفظ حالت درمانی ثابت برای مدت 12 تا 24 ساعت قرار دارد . یك داروی رتارد اغلب حاوی مقادیر بیشتری ماده موثره بوده ولی در نوبت های تكراری كمتری تجویز می گردد. مثلاً اگر یك قرص 250 میلی گرم در چهار نوبت تجویز گردد، به صورت قرص های 500 میلی گرمی و یا یك گرمی تهیه خواهد شد، كه بتوان آنرا در دو نوبت 12 ساعته و یا یك نوبت 24 ساعته تجویز كرد. تفكر نهایی چنین فرمولاسیونی بر این اساس است كه داروی تهیه شده به طول كامل و به شكل قابل پیش بینی و به روش یكنواخت جذب گردد، همچنین در حالت ثابت نسبت حداكثر غلظت به حداقل آن بزرگتر و یا كوچكتر از نسبت این دو غلظت پس از تجویز داروی معمولی نباشد.
مزایای چنین سیستمی به شرح ذیل است:
1- رژیم درمانی از نظر میزان دوز تجویز شده بسیار آسان می باشد.
2- بیمار از آسایش بیشتری برای مصرف دارو برخوردار بوده و امكان فراموشی دوزهای تكراری ،‌كمتر وجود دارد.

3- اثرات بهتر
4- كاهش اثرات سمی
5- افزایش زمان انحصار تولید فرآورده توسط یك سازنده
6- گاهی كاهش هزینه تولید فرآورده به علت تهیه آن به صورت دوز بزرگتر و بنابراین از نظر بسته بندی و یا تعداد تولید در واحد زمان ارزان تر می شود، البته گاهی هم فرآورده به علت روش خاص تولید و هزینه های مربوط گرانتر می شود.
7- یكنواختی غلظت درمانی دارو در خون (مشكل داروهای چند نوبتی) را از نظر تغییر منحنی خون ندارد در حالیكه غلظت درمانی یكنواخت برای بعضی بیماریها و یا داروها لازم نیست، لیكن در مورد اغلب بیمارها و دسته های دارویی وجود غلظت یكنواخت خونی اهمیت ویژه ای داشته و قطع ورود دارو یا كاهش آن ، سبب از بین بردن اثرات قبلی و بروز عوارض می گردد. از جمله این داروها می توان از آنتی هیستامین، آرام بخش ها ، مسكن ها ،‌ضد سرفه ها ، آنتی اسپاسمودیك ها و خیلی از داروهای دیگر نام برد.
8- عدم نیاز به بیدار كردن بیمار در زمان خواب

8-3-2 معایب داروهای پیوسته رهش خوراكی:
1- عدم امكان تنظیم دوز درمانی برای بیماران در موارد خاص ، مثلاً در زمانی كه نیاز به مصرف دارو برای هر شش ساعت یكبار وجود دارد . دوز هر 12
ساعت یكبار را نمی توان جانشین آن نمود.

2- در صورتیكه بعلت یك فرآورده آنتی هیستامینیك ،‌عوارضی نظیر گیجی یا منگی ایجاد شود، بر خلاف شرایط عادی ( كه فواصل دوز مصرفی بصورت 3 تا 4 ساعت یكبار تنظیم شده است)، امكان قطع دارد به منظور كاهش عوارض وجود نخواهد داشت.
3- ازدیاد دارو در بدن به علت تجمع دارو یا سریع آزاد شدن دارو.
4- بزرگی اندازه فیزیكی شامل دارویی
5- فراهمی زیستی ناكافی
6- اختلاف در سطح غلظت خونی دارو
البته در صورتیكه یك سیستم با آزادسازی مناسب تهیه شود این نكات منفی را می توان حذف و یا به حداقل كاهش داد. در تهیه داروهای روتارد خوراكی باید فرضیه آزادسازی دو مدلی دارو در نظر گرفته شود. و بنابراین منحنی آزادسازی ، سرعت انحلال دارو و همچنین هماهنگی بین غلظت خونی و سرعت آزادسازی بررسی گردد. هدف نهایی ، مثلاً تهیه دارویی از دسته ضد تورم های غیر استروئیدی است كه هر 24 ساعت یك عدد میل شود.

همانطور كه قبلاً بیان شد، داروهای خوراكی عادی كه به سرعت مواد موثره خود را آزاد می نمایند، سریعاً جذب شده و غلظت خونی بالا می رود و در صورتیكه سرعت حذف دارو آهسته باشد ممكن است از میزان سمی بالاتر رود، در حالیكه اگر سرعت حذف سریع باشد،‌ممكن است هرگز غلظت درمانی مورد نظر ، ایجاد نگردد. همچنین تكـرار دوزها به منظور ایجاد اثر درمانی لازم بوده كه همـواره با جهش و كـاهش های غلظت خونی و عدم آسایش بیمار مصرف كننده ، همراه می باشد. علاقه بر آزادسازی یكنواخت و آهسته داروهای خوراكی به خیلی سالهای پیش می باشد. این روش فرمولاسیون در اوایل دهه 1950 بصورت تهیه گرانولهای درشت دارویی ظاهر شد ولی پیشرفت زیادی در این زمینه به مدتی طولانی به علت عدم آگاهی از خواص پلیمرها و یا عدم امكان تهیه آنها ، روشهای آزمایش و بالاخره اطلاعات بیوفارماسی به وجود نیامد.

از چند سال گذشته مسأله رتارد كردن داروهای خوراكی حالت عملی و علمی واقعی پیدا كرده است و بر طبق گفته هیگوچی و همكاران «برای نزدیك شدن به طراحی سیستم های رتارد، گشودن سریع راههای كمی و كیفی بسیار مهم بوده، بطوریكه احساس می شود كه در آستانه انقلابی در این زمینه هستیم».
و به نظر می رسد كلیه اقدامات در همین راستا به منظور جهش در مطالعات بیشتر در زمینه داروهای رتارد انجام می شود.

9-3-2 شكل دارویی پیوسته رهش
بیشتر فرآورده های پیوسته رهش بصورت انواع زیر می باشد:
1- تك واحدی (قرص های روكش دار ، كپسول ها و قرص های ماتریكسی )
2- چند واحدی (گرانولها، ذرات گرد كوچك ، میكروكپسول ها)
3- ماتریكس های بی اثر و غیر محلول
4- ماتریكس های ژلی آب دوست یا هیدروفیل (زیست چسب ها) ، قابل سایش و یا غیر قابل سایش)
5- رزین های تعویض كننده یون

انتخاب بین تك واحدی و یا چند واحدی ها براساس مدل آزادسازی مورد نظر قرار دارد مثلاً در فرآورده چند واحدی (پلت) تغییرات كارایی كمتر دیده می شود كه این امر بخصوص در مورد داروهای دوره ای صادق است. از طرفی مدت توقف ذرات كوچكتر (كمتر از 2 میلیمتر) نسبت به قرص ها ، در مقابل غذا در معده كمتر می باشد. بنابراین زمان انتقال داخل لوله گوارش از عوامل قابل توجه و مهم در انتخاب نوع شكل دارویی در ارتباط با تغییرات در آزادسازی دارو محسوب میشود. درتهیه فرآورده های رتارد به میزان وسیعی از پلیمرهای غیر محلول و آب دوست و مومهای غیر محلول استفاده می شود. موم كارنوبا موم زنبور عسل ،‌گلسیریل مونواستئارات،‌استئاریل الكل ، اسیداستئاریك پولی وینیل كلراید،‌اتیل سلولز،‌سلولز استات،جزء مواد غیرمحلول محسوب میشوند. استرهای سلولزی،‌كربوكسی وینیل پولیمر. اكریلیت ها و متاكریلیت ها جزء موادی هستند كه در تهیه داروهای آهسته رهش بكار می روند. گروه زیادی از مواد و روشها در پوشاندن قرص ها ، كپسول ها ،‌گرانولها ، پلت ها و سایر اشكال دارویی، ‌بمنظور دگرگونی نحوه آزاد سازی مواد مؤثره آنهابكار میرود. اتیل سلولز، سلولزاستارت، پولی وینیل استات، سلولز استات فتالات و اكریلیتها نمونه هایی از مواد پوشانده محسوب می شوند.

10-3-2 تكنولوژی ساخت داروی پیوسته رهش
1-10-3-2 روش های مختلف روكش دادن

روشهای بیشماری برای تهیه داروهای پیوسته رهش امروزه موجود می باشد. این سیستم ها در طی سالهای طولانی بوجود آمده است. از این سیستم ها از روش های نوین دارورسانی آهسته رهش پوستی و همچنین پمپ های كاشتنی و بالاخره داروهای آهسته رهش خوراكی به عمل آمده و تكنولوژی های ویژه ای را در این زمینه مطرح كرده است.
اشكال دارویی پیوسته رهش معمولاً به دو شكل جامد كپسول و قرص تهیه و ساخته می شود. استفاده از هر یك از دو شكل ذكر شده به سلیقه و انتخاب فرمولاتور و كارخانه سازنده بستگی دارد. روشهای گوناگونی برای تهیه اشكال دارویی پیوسته رهش خوراكی پیشنهاد شده است كه از آن میان،‌كمپلكس های دارویی ، روكش دادن ذرات، پلت ها و بالاخره محاط كردن و تهیه قرصهای ماتریكسی را می توان نام برد كه در این میان ما به بررسی پلت ها می پردازیم.

2-10-3-2 دیگ های روكش قدیمی و نوین
دیگ های مخصوص روكش ، در فرآیندهای داروسازی از قرن نوزدهم به بعد مورد بهره برداری ، قرار گرفته است. اولین پلت ها در سال 1956با استفاده از دیگ های روكش، تهیه گردید. دیگ های مخصوص روكش به دیگ های سنتی گلابی شكل و یا كروی، دیگ های دودهنه و دیگ های با جدارپر سوراخ تقسیم میگردد كه در دیگ های جدید جریان هوا مناسبتر بوده و اختلاط در بستر دیگ نیز بهتر انجام می گیرد در دیگ های نوین ، به علت وجود دهانه و یا سوراخ در پشت و یا جدار دیگ، و همچنین وجود دیوارچه در درون آن ،‌از گردهای خشك كننده نمی توان استفاده كرد. طول مدت روكش دادن با دیگ های نوین بادیگ های سنتی همزمان می باشد. احتمال سایش سطح ذرات در دیگ های نوین بیش از دیگ های سنتی است.

اما دیگ های مخصوص روكش سنتی ، به دلایل متعدد به میزان قابل توجهی در تهیه پلت ها ، مورد استفاده قرار می گیرد یكی از دلایل ارزان تر بودن قیمت دیگ و قابلیت بهره وری برای روكش دادن قرص ها و ذرات و تهیه پلت ها است. دیگ های مخصوص روكش سنتی بشكل گلابی، كروی و شش گوش ساخته می شود و قطر آنها بین 6 تا 90 اینچ می باشد. شكل ،‌اندازه ، سرعت چرخش ، زاویه چرخش نسبت به افق و میزان ذرات ریخته شده در دیگ ، در كیفیت اختلاط دخالت كرده و به همین دلیل در فرآیند كار باید در نظر گرفته شود. حركت پلت ها در داخل دیگ باید به نحوی طراحی شود كه حداكثر اختلاط و ریزش در مركز دیگ باشد. نقاطی خاموش در بخش جلو و عقب دیگ وجود دارد،‌كه سبب تشكیل توده های بزرگ پیرامون دیگ می شود. دیگهای بیضی شكل بیش از انواع استوانه ای دارای نقاط خاموش اند. نكته جالب اینكه نقاط خاموش همواره در بخش دهانه جلوی دیگ ، مشاهده می گردد . كاهش زاویه چرخش نسبت به به افق از 45 درجه به 25 درجه ، سبب كاهش نقاط خاموش می شود. از آنجاییكه سطوح داخلی دیگ صاف است، ذرات كروی تمایل به لغزش دارند. به منظور افزایش میزان اختلاط جدار داخلی دیگ را می توان با پاشیدن محلول روكش و سپس افزایش گردهای بی اثر ، زبر نمود. دیوارچه ها نیز به اختلاط بهتر كمك می نماید. دیگ های سنتی از طریق دهانه جلوی دیگ به سیستم های هوای داغ (جهت خشك كردن ذرات مرطوب) و هواكش (جهت تخلیه هوا، گرد و غبار، بخارات و گازهای تصفیه شده)، ارتباط دارد.

برای دریافت اینجا کلیک کنید